Чи зможемо ми лікувати хворобу Паркінсона пересадкою клітин?

Хвороба Паркінсона – одна з найпоширеніших нейродегенеративних хвороб, головна причина якої полягає у відмиранні дофамінергічних нейронів чорної субстанції. Клінічно хвороба Паркінсона проявляється в рухових розладах, нерідко їх супроводжують порушення психіки і деменція. Один з найбільш перспективних підходів до лікування хвороби Паркінсона полягає в пересадці попередників дофамінергічних нейронів, отриманих з індукованих плюрипотентних стовбурових клітин, базальні ганглії.

Нещодавно в Nature Reviews Neuroscience вийшов огляд, присвячений різним аспектам клеточнозаместительной терапії хвороби Паркінсона, у тому числі і складнощів, які доведеться подолати на шляху її впровадження в клінічну практику.Першопричиною хвороби Паркінсона є загибель дофамінергічних нейронів чорної субстанції, розташованої у вентральній частині середнього мозку. Клінічно  вона проявляється насамперед руховими порушеннями – брадикинезией, тремором, ригідністю м’язів, у деяких випадках з часом додаються недвигательные порушення – деменція, психічні відхилення.

На клітинному рівні руйнування нейронів відбувається через формування скупчень білка α-синуклеина (тілець Леві). Найчастіше перші ознаки хвороби починають виявлятися у людей старше 50 років, і з віком хвороба неухильно прогресує. Патологічні зміни поступово переходять і на периферичну нервову систему.

Найімовірніше, за розвиток хвороби відповідальні генетичні фактори у поєднанні із впливом навколишнього середовища. Примітно, що эндофенотип хвороби Паркінсона може істотно розрізнятися у різних пацієнтів – навіть склад білкових скупчень може бути різним.Найчастіше при хворобі Паркінсона призначають фармакологічне лікування, золотим стандартом якого є природний попередник дофаміну леводопа.

На жаль, фармакологічне лікування загрожує безліччю проблем. Неспецифічне підвищення рівня дофаміну в усьому головному мозку без часової та просторової специфіки, що досягається за рахунок леводопи, загрожує безліччю серйозних побічних ефектів, таких як дискінезія, галюцинації та інші психіатричні проблеми. Крім того, при тривалому прийомі леводопи часто знижується ефективність лікування в порівнянні з тим, що було в початку вживання препарату.

Нарешті, леводопа знімає далеко не всі симптоми хвороби Паркінсона. У тих випадках, коли медикаментозне лікування не допомагає або викликає сильні побічні реакції, призначають інвазивне лікування у вигляді глибокої стимуляції мозку, яка нормалізує роботу базальних гангліїв і на час знімає рухові прояви хвороби Паркінсона. У США для клінічної практики схвалений неінвазивний метод спрямовується магнітним резонансом ультразвукової аблации.

Тим не менше, всі ці способи лікування носять скоріше симптоматичний характер і не усувають головну причину хвороби – відмирання дофамінергічних нейронів чорної субстанції, яке з часом прогресує.В одному відношенні хвороба Паркінсона вигідно відрізняється (якщо так взагалі можна говорити про невиліковні недуги) від інших нейродегенеративних розладів, наприклад, від хвороби Альцгеймера. Якщо при хворобі Альцгеймера відбувається накопичення амілоїдних бляшок по всьому мозку, то при хворобі Паркінсона гинуть нейрони одного виду в одному ділянці мозку, отже, є конкретна точка докладання зусиль, що дещо полегшує задачу пошуку лікування.

В даний час на стадії клінічних випробувань знаходиться стратегія генної терапії хвороби Паркінсона, при якій за допомогою прицільної ін’єкції вірусного вектора у субталамічне ядро індукується синтез нейромедіатора ГАМК, який здатний пригнічувати неправильну активність нейронів. В інших потенційних способи лікування пропонується забезпечити захист дофамінергічних нейронів чорної субстанції допомогою прицільної доставки факторів росту або ввести гени синтезу дофаміну в нейрони, які в нормі його не утворюють, щоб функціонально компенсувати відмирання дофамінових нейронів. Але найпривабливіше напрямок в лікуванні хвороби Паркінсона – це поповнення популяції дофамінових нейронів шляхом підсадки нових клітин в чорну субстанцію або базальні ганглії, які отримують з неї дофамін.

Насправді, ця ідея далеко не нова. Перші клінічні випробування переносу попередників дофамінергічних нейронів, взятих з тканин людських ембріонів, були проведені ще 30 років тому. Більше того, деяким пацієнтам була успішно проведена така трансплантація.

Однак з джерелом попередників дофамінергічних нейронів довгий час були великі складності. Ембріональні тканини, очевидно, не можуть бути надійним джерелом клітин для рутинної терапії зважаючи на обмеженість цього ресурсу. Більш того, стандартизація методу, що використовує клітини з різних джерел (різних зародків), практично неможлива, тому правильно провести дозування кількості клітин, яке необхідно підсадити даному пацієнтові, дуже складно.

Нарешті, взяті з тканин зародка клітини можуть бути забруднені нейронами іншого типу, наприклад, серотониновыми, що може призвести до виникнення серйозних побічних реакцій. В якості джерела дофамінових нейронів замість зародкових тканин пропонувалося використовувати нейроендокринні хромафинные клітини мозкової речовини наднирників і дофамінові клітини каротидних тілець. Пропонувалося також підсаджувати пігментні клітини сітківки як джерело леводопи, однак підсадка клітин з інших джерел, відмінних від ембріональних тканин, виявилося вкрай неефективна: пересаджені клітини погано приживалися, виділяли недостатньо дофаміну, швидко гинули і взагалі приносили мало користі.

Нарешті, не слід забувати про наріжному камені будь пересадки органів від джерела, генетично відрізняється від організму-реципієнта – імунній відповіді. Хоча мозок традиційно вважали иммунопривилегированной зоною, яка «відрізана» від імунної системи та імунних клітин, останні дослідження показали, що це уявлення неправильне. Була описана так звана глимфатическая система і лімфатичні вузли в межах ЦНС, пов’язані з шийними лімфовузлами.

Крім того, при пересадці клітин в мозок порушується цілісність гематоенцефалічного бар’єру, що вже саме по собі ставить під питання иммунопривилегированный статус головного мозку. Звичайно, завжди залишається можливість призначити пацієнту імунодепресанти, проте ще невідомо, що легше переносити – побічні ефекти від придушення імунітету або саму хворобу Паркінсона.Нова глава в лікуванні хвороби Паркінсона відкрилася, коли стало можливим одержувати з тканин дорослого пацієнта індуковані плюрипотентні стовбурові клітини і змушувати їх диференціюватися в нейрони.

На даний момент розроблені протоколи отримання нейронів різних типів, у тому числі і дофамінергічних нейронів, з індукованих плюрипотентних стовбурових клітин. Такі нейрони, по суті, можна отримати з тканин самого пацієнта, тому вони виявляються генетично ідентичні йому і не викликають імунної відповіді. Оскільки при отриманні дофамінових нейронів з індукованих стовбурових клітин використовується стандартний протокол, то вони виходять приблизно однаковими за властивостями, і протокол пересадки дофамінових нейронів (тобто кількість клітин, потрібних для пересадки) теж можна стандартизувати.

На відміну від природних джерел, отримання дофамінових нейронів «в чашці» практично зводить нанівець ймовірність забруднення нейронами іншого виду при трансплантації. Нарешті, похідні індукованих плюрипотентних стовбурових клітин можна зберігати в замороженому вигляді, що також полегшує роботу з ними.У 2018 році в Японії стартували клінічні випробування з хірургічної пересадки попередників дофамінових нейронів в шкаралупу мозку пацієнтів, які страждають на хворобу Паркінсона.

У цьому дослідженні вчені ставлять собі завдання по оцінці безпеки такої трансплантації, а на подальших планується оцінити її ефективність як методу лікування. Кілька компаній вже анонсували розробку комерційних препаратів клітин, які можна було б використовувати для трансплантації.Чого ж ми чекаємо від клеточнозаместительной терапії хвороби Паркінсона? Швидше за все, вона допоможе прибрати симптоми, які безпосередньо пов’язані з дефіцитом дофаміну і коригуються леводопою – насамперед, рухові порушення.

Ймовірно, пацієнти, яким була проведена пересадка клітин, зможуть відмовитися від медикаментозної підтримки. Залишається відкритим питання, як пересадка дофамінових нейронів вплине на симптоми хвороби, не викликані браком дофаміну безпосередньо. Невідомо також, наскільки добре вони будуть приживатися і який буде результат лікування у довготривалій перспективі.

Варто відзначити, що посмертне вивчення мозку пацієнтів, яким були підсаджені попередники дофамінових нейронів з зародкових тканин, показало, що в деяких подсаженных нейронах все одно з’являлися тільця Леві. Втім, вони виявлялися не у всіх подсаженных клітинах і далеко не у всіх пацієнтів, однак не можна виключати можливість того, що пересаджені клітини з часом спіткає та ж доля, що і їх попередників. Що ж стосується інтеграції пересаджених нейронів в тканину мозку-реципієнта, то, як показали роботи на щурячих моделях, подсаженные клітини чудово включалися в ланцюжки нейронів і успішно формували синапси з нейронами самого організму, які підтримувалися щонайменше протягом півроку.

Текст: Єлизавета МининаРагмаг, M., Grealish, S., & Henchcliffe, C.

(2020). The future of stem cell therapies for Parkinson disease. Nature Reviews Neuroscience.
doi:10.1038/s41583-019-0257-7